Fin dall'epoca antica, i fondali poco profondi e la collocazione defilata rispetto all'abitato hanno fatto dell'isola un luogo ideale per le attività fluviali e per i mulini che si trovavano
intorno all'isola.
L'isola Tiberina fu un luogo adibito ad assistere i malati.
La leggenda narra che nel 291 a.C. Roma fu colpita da una terribile pestilenza. Per implorare la fine dell'epidemia, una delegazione del senato fu inviata a Epidauro, dove si trovava il
tempio di Esculapio, il dio della medicina. Gli ambasciatori tornarono a Roma portando sulla nave un serpente, simbolo alla divinità. Quando la nave risalì il Tevere, il serpente si
gettò nel fiume e si rifiugiò sull'isola e perciò lì si eresse il tempio di Esculapio. Inoltre, si dice che, in onore della nave che aveva condotto a Roma il dio Esculapio, l'isola venne
rimodellata a forma di trireme: un obelisco a mo' di albero maestro venne posto al centro dell'isola, mentre sulle rive vennero posizionati blocchi di travertino e scolpiti in modo da sembrare
una poppa e una prua. Dalla parte del Ponte Rotto e del Ponte Fabricio, sono ancora visibili i resti dell'antica carena marmorea.